——谈非典期间中国存在的36个失误之18-2
我国在卫生部的领导下很快成为全世界公认的滥用抗生素最严重的国家之一，把抗生素当做赚钱的工具，大量滥用抗生素。但是2003年遇到了抗生素不灵的问题，这就是出现了非典，各种抗生素百试不灵，反而自身被感染了一大片。抗生素不灵只有激素了，于是又把激素作为特效药，大量广泛滥用。特别是北京，北京在2003年非典流行期间对患者的治疗中大量长期应用了激素，创造了世界第一，造成了严重的、明显的不良后果。
一、460例SARS患者应用糖皮质激素致不良反应
【论文题目】460例SARS患者应用糖皮质激素致不良反应的探讨
【作者】王育琴； 闻满华； 常明； 丁庆华； 曾艳； 孟莉； 吴晓光； 汤哲； 牛光胜
【机构】首都医科大学宣武医院； 中日友好医院； 北京安定医院
【文献来源】药物不良反应杂志 2004年02期
【摘要】
目的:本文旨在探讨SARS患者应用糖皮质激素的不良反应及其相关影响因素。方法:对首都医科大学宣武医院和中日友好医院收治的460例SARS患者进行详细的病史询问及体检,检查血常规、血生化,并详细记录全部临床资料及转归。患者各项资料使用SPSS11.0统计软件包进行统计并进行回顾性对照分析。
结果:①460例患者中有344例(74.8%)使用了糖皮质激素,其中血钾降低为17.2%,血钙降低为32.0%,血糖升高为30.5%,精神障碍20.1%,细菌感染53.5%,真菌感染14.8%,肝功能损害60.2%,不良反应发生率明显高于未用激素组。
②激素最大剂量≥320mg·d-1组不良反应明显高于<320mg·d-1组。结论:SARS患者使用糖皮质激素须严格掌握适应症;严密观察药物不良反应;使用大剂量宜慎重,在保证疗效的前提下,须尽可能减少剂量,切忌盲目增加剂量。一旦发生药物不良反应要积极采取补救措施。
二、SARS治疗中应用糖皮质激素的不良反应
这是一篇论述SARS应用激素不良反应较全面的论文，本人全文转载如下：
【论文题目】SARS治疗中应用糖皮质激素的不良反应
【作者】王 倩,张 洁
【机构】天津市海河医院
【文献来源】天津药学 2005年8月 第17卷第4期
【全文转载】
“严重急性呼吸综合征(SARS)是2003年发现的一种由新型冠状病毒引起的急性呼吸道传染病,目前尚无治疗SARS病毒的特效药物,控制免疫损伤成为治疗原发病的主要措施。文献报道,糖皮质激素可以促使SARS患者肺部渗出的吸收,改善SABS患者的预后。
由于SARS发病凶猛,临床表现危重,治疗上往往在短时间内需给予大剂量激素以缓解症状,常导致全身多器官组织的不良反应。为此,仅对糖皮质激素相关不良反应资料作一总结,为今后的临床治疗和患者预后的判断提供依据。
1、继发感染
糖皮质激素作为免疫抑制剂可降低机体的免疫机能,从而有增加继发感染的可能,且随着糖皮质激素剂量增加,继发感染几率也增加。继发感染病例,包括霉菌感染(念珠菌、曲霉菌等,肠道感染或肺部感染)、结核感染(空洞性肺结核、结核播散导致颅内感染)及细菌感染(包括院内耐药菌株,出现细菌肺炎、脓胸等),另有报道肺孢子原虫感染的罕见病例。
引发继发感染的原因可能与以下几方面有关,
① SARS患者T3、T4、T8淋巴细胞明显降低,其免疫功能普遍处于低下状态;
②炎症和免疫反应是机体的一种防御性反应,糖皮质激素在抑制免疫反应、对抗炎症和缓解症状的同时,也不同程度地削弱机体的防御功能,降低机体的免疫力,从而使SARS患者的免疫功能进一步降低
③糖皮质激素本身没有抗病毒和抗菌作用。因而,往往随之带来的问题就是细菌及真菌等机会致病菌的继发感染,使病情加重,甚至导致死亡。
④应用大剂量糖皮质激素后出现血糖升高,是导致病程后期继发感染的诱发因素,同时也是感染不易控制的原因。升高的血糖更有利于结核和真菌的繁殖和扩散,可使局部病变进一步发展为全身性感染。继发感染应首先重在预防。
第一,要合理应用激素。
①应过早上激素,肺炎出现前不宜应用;②病情好转(缺氧程度改善,肺部阴影开始吸收)即可逐渐减量,总疗程不超过3周。
第二,要合理应用抗生素。在病初发烧未确诊SARS前,用抗生素进行试验治疗(尤其对外周血白细胞增高和中性粒细胞进行性升高者)是合理的,首选以大环内酯类或(及)氟喹诺酮类为宜,当有病原菌及药敏依据时可酌情选用三代头孢菌素、碳青霉烯或万古霉素等。而SARS确诊后,病人若无继发感染就不应再用抗生素、尤其广谱抗生素。用激素同时应用抗生素预防感染,不但无效,反而很容易诱发双重感染。第三,针对继发感染可以进行预防性用药。曾患过结核的病人在用大量激素时,可预防性服用抗结核药;较长时间应用激素和抗生素时,可服用氟康唑预防霉菌感染。
继发感染一旦发生,首先应尽量查明病原体,一般病原体多为耐甲氧西林金葡菌、假单胞菌和衣原体等。应选用敏感抗微生物药物治疗,并常常需要联合用药;
同时,应配合使用免疫调节剂(包括胸腺肽、免疫球蛋白及卡介苗多糖核酸等) ,提高病人免疫功能。
应用糖皮质激素治疗SARS过程中出现二次发热的现象,此时不应盲目加大激素用量。首都医科大学北京佑安医院郭雁宾认为,此时应具体分析发热原因,
第一是一些患者原有的激素量不能控制,而致炎症加重引起发热的反应,此时可以稍加大激素用量,以缓解中毒症状等。
另一种情况为激素大量长期使用带来的不良反应,为二重感染。激素不但不能加量甚至需要减量。可以通过查末梢血象中性粒细胞的核象变化,即有无核左移,复查X线胸片观察肺部炎症发展情况等综合判断,此时一般均在疾病的进展后期。
第三是在疾病的进展期或恢复期,激素减量过快而表现出发热,此时可以将激素用量加至原有剂量,待激素再次减量时,应考虑较小幅度。总之,必须认真分析情况,以便作出正确决策。
2 诱发溃疡
由于激素可刺激胃酸、胃蛋白酶分泌,过多的消化液常可造成胃炎、胃及十二指肠溃疡,甚至穿孔出血,导致糖皮质激素治疗SARS中常伴有腹胀、腹泻及便秘[6],应用剂量加大,会诱发上消化道出血,出现呕血,黑便[7]。所以早期合用制酸剂对于预防胃溃疡有重要作用。
3 精神失常
由于大脑是皮质类固醇的主要靶器官,大脑海马区为认知功能特定区域。动物实验表明,皮质类固醇可损伤大脑海马。而皮质类固醇诱导的海马萎缩与神经精神系统的某些失常表现有关系。王育琴[8]等发现在激素治疗过程中28.8%的病人出现精神症状,其中最常见的是抑郁、躁狂或抑郁合并躁狂,患者表现出情绪不稳、焦虑、烦躁、不配合治疗、悲观、恐慌,甚至自杀行为等。引起上述反应的药物主要有可的松、泼尼松龙、地塞米松等。多数报道上述反应发生在治疗数日至2个月之内,也有一次注射后发生精神障碍者。
4 损害骨质
4.1 短期:血钙降低,骨代谢失衡 崔全起[9]报道,33例SARS患者应用糖皮质激素19～ 36 d,甲强龙用量为30.8～ 233.8 mg /d。随着激素的应用,患者血钙浓度降低,血碱性磷酸酶水平升高,与初始水平相比,均有显著性差异,由此可见,在长时间应用超生理剂量糖皮质激素的情况下,肠钙的吸收减少,肾脏排钙增加,血钙水平下降,促使甲状旁腺激素(PTH)分泌增加,激活破骨细胞,使骨吸收增加,骨钙释放入血。伴随破骨细胞活性增强,成骨细胞活性也相应增强;但同时,糖皮质激素又可直接抑制成骨细胞的功能,使骨形成减少。最终将导致骨转换加快,骨量丢失,骨质疏松形成。碱性磷酸酶与骨钙化密切相关,是临床上评价骨形成和骨转换的常用指标之一。随着激素应用时间的延长,SARS患者碱性磷酸酶活性持续升高,提示了体内骨转换的加速[10]。
4.2 长期:骨质疏松,无菌性骨坏死
曾有报道[11],44例SARS患者应用甲强龙治疗结束后3个月进行了双侧髋关节、肩关节、膝关节和踝关节的MRI检查,有骨缺血表现,发生率为22.7%。还有报道罕见部位(肱骨头、足跟、距骨、腕舟骨、坐骨)的坏死[12]。考虑与激素的应用不当有关。股骨头坏死的机理有诸多学说,但确切的发病机不清楚,已提出10余种假说,主要有
①激素导致骨髓内脂肪的严重蓄积,造成骨内高压、血流降低;
②激素减少了成骨细胞祖代细胞的来源,使骨坏死的重建和修复十分困难;③激素引起血小板增多,血液凝固性增加,黏滞性增大,在末梢小动脉炎基础上发生动脉栓塞;同时使髓内静脉淤滞,致骨内压增高,骨内血灌注减少,组织缺氧、水肿、加重循环障碍,最终骨细胞缺血坏死。目前普遍认为,上述发病机制可能几种同时存在。此外,在SARS病程的进展期,由于急性呼吸衰竭,机体迅速而严重缺氧,代偿机制尚未建立,亦是导致后续出现骨坏死病的原因之一。
5 类肾上腺皮质功能亢进症(Cushing综合征)
激素应用后可能发生的副作用,最常见的是Cushing综合征,其症状有向心性肥胖、多毛、痤疮、血糖升高、高血压、钠潴留、水肿、血钾降低、月经紊乱等。
5.1 内分泌失调 SARS患者应用糖皮质激素治疗,部分患者出现向心性肥胖、面部痤疮、月经失调(停经或延迟)等不良反应[6]。治疗剂量愈大,疗程愈长,对机体内分泌及代谢影响愈明显。但大多属于可逆现象,一般会随着激素的减量而减轻。
5.1.1 甲状腺功能抑制 部分SARS患者应用糖皮质激素治疗出现低T3表现,符合低T3综合征诊断[14]。其机理可能与以下几点有关[15]:① SARS病人严重缺氧、高热致使热量摄入不足,5’ -脱碘酶生物活性下降,导致T4向T3转化障碍。②机体处于严重应激状态,血中糖皮质激素增高,加之激素的应用抑制了甲状腺素释放激素(TRH)的分泌及促甲状腺激素(TSH)对TRH刺激的反应性,导致TSH对甲状腺刺激作用减弱, T3降低。
5.1.2 血糖升高 SARS患者应用糖皮质激素后对血糖影响较大,使血糖明显升高并可能影响预后。糖皮质激素致高血糖可发生于原来血糖正常者。长期服用糖皮质激素的人群糖尿病发生率约为10%～ 20%。在SARS的抢救治疗过程中,病人高血糖不仅发生得多,而且发生得快。几乎有1/3～ 1/2的SARS病人出现不同程度的高血糖[16]。且激素治疗后血糖水平随年龄增大、日均剂量增加、缺氧加重而升高,考虑与老年人胰岛素敏感性降低、低氧血症使胰岛素释放曲线高峰延迟、糖耐量受损有关[17]。
糖皮质激素对糖代谢影响的机理是[18],诱导肝细胞糖异生中4种关键酶特别是磷酸烯醇式丙醇酸羧激酶,使糖异生加强;抑制外周组织葡萄糖酵解和利用;减少糖异生原料;促进肝糖原分解;刺激胰岛细胞分泌胰岛素。Matasumoto等[19]提出,地塞米松对糖尿病易感人群剂量依赖性糖耐量的影响更为明显。
需要注意的是,大多数SARS患者发病期存在低氧血症,肝肾功能异常,不宜使用口服降糖药物(特别是双胍类降糖药物) ,应积极采用每天多次胰岛素注射,胰岛素静脉点滴,或胰岛素泵治疗。
5.2 对心血管系统的影响
5.2.1 心脏损害[20] 早期心率增快是SARS的特点之一,使用大剂量糖皮质激素治疗亦使心率加快,心电图提示窦性心动过速。少数病人在康复期可持续1～ 2个月。急性期可有心肌酶升高,老年人可伴有心律失常。
5.2.2 血压波动 有学者报道[20],患者入院时血压
正常,使用激素后引起血压明显升高,且以舒张压升高为主,由病前的75 mHg升高至110 mmHg ,血压升高的同时伴随病情恶化,表现为肺部阴影再度加重,经使用扩血管药后缓解。经分析糖皮质激素有较弱的盐皮质激素样作用,能保钠排钾,血钠的升高是引起高血压的原因之一。
5.3 血液学改变 一般传染性非典病人在病程早期白细胞正常或偏低,淋巴细胞减少,提示免疫功能受到抑制,大剂量应用糖皮质激素可使白细胞升高,血小板下降,还可加重免疫抑制,进一步导致病情加重。高红梅[21]等发现62例SARS患者使用甲强龙后,45例白细胞大于10× l09 /L,但分类计数在应用甲强龙前后无显著性差异( P>0.05)。大剂量应用皮质激素引起反应性白细胞计数增多,可能与糖皮质激素刺激骨髓造血机能有关。而且大部分患者合并肺感染引起中性粒细胞的增多,也是白细胞升高的原因。有人统计,部分重症SARS患者应用糖皮质激素治疗血小板下降,死亡病例中血小板下降所占的比例更高。被认为是预测死亡危险性中危险度最高的一个因素[22]。大剂量应用糖皮质激素使免疫功能受到抑制,淋巴细胞减少。并改变淋巴细胞的免疫反应,降低免疫球蛋白功能,使患者易于感染[23]。其原因可能是,干扰抗原被巨噬细胞以及其在细胞内的转化;减少巨噬细胞、粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连,抑制了诱导细胞分裂的趋化因子的产生;影响免疫应答,特别是T细胞免疫应答,主要影响辅助T淋巴细胞,也影响B淋巴细胞应答。
5.4 对生化指标的影响 甲基强的松龙等糖皮质激素对血脂、血清白蛋白等都有影响[24],其发生机率为92% ,对血清白蛋白影响较大,其机理是激素的应用既促进蛋白质的分解,又抑制蛋白质的合成引起血清白蛋白降低[25]。对血脂的影响主要表现为总胆固醇和甘油三脂升高[20]。
5.5 电解质水平改变 糖皮质激素对患者的血钾、血钠水平有较为明显的影响[24]。其弱的盐皮质激素样作用,能保钠排钾,引起低血钾,引发肌无力,肌痛等不良反应。高血钠也是引起高血压和水肿的原因之一。提示大量应用激素治疗时,应避免应用生理盐水作为溶媒,以减少低钾、高钠的发生。
6 其它不良反应
应用糖皮质激素治疗后,有少数患者出现青光眼,后囊下白内障及药物性皮炎等[26],经停糖皮质激素,给予相应药物治疗即缓解。提示糖皮质激素作用广泛,选择性低,易产生多种不良反应,对于老年患者或伴有慢性病者,应予以注意,给予相应预防措施。
综上所述,糖皮质激素在治疗中起到了非常重要的作用,如果使用不当,可导致SARS患者抗体生成时间延长,抵抗力降低,继发感染,住院时间延长及全身各系统损害等,因此严格掌握适应证是非常关键的。从目前对SARS发展规律的认识来看,本病分为4期,第1期为初期,系病程的前4 d ;第2期为中期,为病程的第5～ 10 d,为疾病的进展期;第3期为高峰期,为病程的第10～ 14 d,病情较轻的患者,开始恢复,但是对病情中、重的患者,疾病的进展达到高峰。第4期为恢复期,该期长短与疾病的轻重有关[27]。应用激素疗程应涵盖第2期和第3期。
卫生部新修订的《传染性非典型肺炎推荐治疗方案》中,关于糖皮质激素的应用指征为:①有严重的中毒症状,高热3d不退;② 48 h内肺部阴影进展超过50%;③出现急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。过早使用激素虽然症状改善,但可能会加速病毒的复制过程,而加重病情,因为在疾病的早期阶段是病毒的复制阶段,而激素治疗的“目标”不是病毒,而是全身炎症反应以及肺渗出和损伤过程。应有规律使用,具体剂量根据病情调整,待病情缓解或胸片上阴影有所吸收后逐渐减量停用,以减轻其不良反应。
所以,在应用激素治疗过程中还应注意以下问题:
补充维生素及微量元素,特别是维生素D的补充可以促进钙的吸收;胃肠黏膜保护剂的使用,避免消化性溃疡及出血的发生;应用肠道菌群调节剂,避免或延缓肠道菌群失调的发生;加强营养支持治疗,特别是蛋白质的补充;警惕血糖升高和继发感染,特别是老年人和(或)原有糖尿病病史的患者,在用药同时,应使用一的免疫增强剂或抗生素;补充钾离子,避免出现低钾血症。在用药过程中,应系统监测血压、血钙、血钾、空腹和餐后血糖,定期拍X线片”。
不管北京承不承认滥用激素，大量证据充分证明北京滥用激素创世界纪录。错误的治疗必然会引起不良的后果，怎样对待这些错误？怎样解决因此而受到伤害的患者？是值得解决的问题。
北京 慕盛学
